Самолетам МиГ-21 не пришлось воевать на центральном фронте в войне между НАТО и странами Варшавского договора, однако он не раз участвовал в боевых действиях.

Во Вьетнаме стало понятно, что компактный и быстрый МиГ-21 благодаря своему размеру и скорости способен рассекать боевой строй бомбардировщиков до того, как американские истребители смогут их заметить и подвергнут удару. Размер и маневренность МиГ-21 также позволяли ему своевременно уходить от ракет класса «воздух-воздух». После проведения атаки МиГ-21 быстро возвращался домой.

Исключением из этого правила стал инцидент, произошедший 2 января 1967 года, когда группа истребителей F-4 Phantom II под командованием легендарного пилота Робина Олдза (Robin Olds) перехитрила вьетнамское командование, заманив летчиков в смертельную ловушку. В тот день «Фантомы» сбили семь МиГ-21, в том числе, машину Нгуен Ван Кока (Nguyen Van Coc), который выжил и впоследствии до конца войны сбил девять самолетов противника. Нгуен стал самым успешным пилотом МиГ-21 за всю историю, хотя несколько других вьетнамских и сирийских летчиков тоже удостоились звания асов, летая на этом истребителе.

Самолеты МиГ-21 часто применялись в войнах на Ближнем Востоке. Бомбардировщики Армии обороны Израиля нанесли сокрушительный удар по египетским и сирийским истребителям МиГ-21 в ходе первых боев Шестидневной войны. МиГ-21 сражались с израильскими истребителями в Войне на истощение, в арабо-израильской войне и войне в Ливане, понеся тяжелые потери от выдающихся израильских летчиков. Однажды израильские истребители устроили засаду и уничтожили несколько МиГ-21, управляемых советскими пилотами.